Почему в мире существует так много лекарств

Новых лекарств появляется всего несколько десятков в год

При взгляде на аптечные киоски кажется, что в мире существует огромное количество лекарств, которое каждый день только увеличивается. Да и реклама часто убеждает нас в том, что практически любую болезнь можно вылечить благодаря появлению нового препарата. Мало кто знает, что разные компании выпускают одно и то же активное вещество, меняя лишь торговое название и внешний вид упаковки.

В продаже, например, может появиться аспирин со вкусом арбуза или моркови. Но, к сожалению, такие новинки ни на шаг не приближают человечество к победе над той или иной болезнью. В то же время по-настоящему новых лекарств (то есть содержащих ранее неизвестные активные субстанции) появляется в мире не так много — несколько десятков в год.

Буквально столетие назад врачам приходилось обходиться лекарствами, многие из которых не были специфическими, и их действие лишь ослабляло неприятные проявления болезни, или же они просто укрепляли организм, который и сам постепенно справлялся с недугом. Качественный прорыв в этом вопросе был сделан в начале ХХ века. Основателем современной фармакологии стал Пауль Эрлих, получивший в 1908 году Нобелевскую премию за открытия в иммунологии. Занимаясь методами окраски гистологических и микробиологических препаратов, он по-иному взглянул на известный факт, что одна и та же химическая молекула хорошо связывается с клетками одного типа и игнорирует все остальные. Это привело ученого к пониманию принципа специфического взаимодействия (принципа “ключ — замок”) — одного из китов, на которых стоит современная биология.

Продолжая аналогию, он предположил, что можно найти молекулу, которая будет воздействовать на определенный биологический объект (например, убивать возбудителя болезни или раковые клетки) и не будет влиять на любые другие объекты. Такие, тогда гипотетические, молекулы автор теории назвал “магическими пулями”. Руководствуясь этим принципом, в лаборатории Эрлиха впервые в истории стали целенаправленно искать лекарственные вещества против конкретной болезни. Самым эффективным в воздействии оказалось средство против сифилиса, которое широко применялось в течение нескольких десятилетий.

Магические пули

Широкая публика придерживается мнения, что лекарства создаются в научных институтах и университетах. Однако это справедливо лишь от части. Разработкой конкретных лекарств обычно занимаются крупные фармацевтические компании. Конечно, знания о причинах болезней, которые добываются в научных центрах, служат фундаментом для создания лекарств. Их принято публиковать в открытых научно-медицинских изданиях. Похожие работы часто ведутся параллельно несколькими группами ученых, но первооткрывателем считается тот, кто опередил других в печати. А вот обнародование промежуточных результатов во время разработки лекарства не принято. Это все равно что передать противнику секретную информацию. Ведь разработка нового лекарственного препарата от начала до конца может оказаться не по карману даже самым богатым университетам. Учитывая стоимость всех испытаний, а также расходы на изучение веществ, которые потом оказались непригодными, выпуск на рынок принципиально нового лекарства обходится разработчику, по разным оценкам, в 1—1,7 миллиарда долларов. И именно финансовые трудности могут отодвинуть открытие на долгие годы.

Чтобы заинтересовать спонсоров, многие биологические научные статьи заканчиваются оптимистическими фразами: “Наши результаты касаются причин болезни такой-то и могут быть использованы при разработке лекарств против нее”. Правда, описание молекулярных основ какой-либо патологии вовсе не гарантирует возможности создания лекарства. Чтобы полететь на Луну, недостаточно знать, как меняются ее фазы. Так и фундаментальные исследования, как правило, не дают результатов, которые можно сразу запатентовать и продать (потому-то их финансируют государство и некоммерческие организации). Для фирм-разработчиков результаты фундаментальных исследований нужны главным образом для того, чтобы выбрать мишень — биомолекулу или другую структуру в организме, виновную или хотя бы причастную к развитию определенной патологии. Иными словами, лекарство разрабатывают не против абстрактной болезни, а против конкретной молекулы-мишени.

Далеко не всегда научных знаний достаточно для того, чтобы предположить, какая молекула должна воздействовать на данную биологическую мишень. В такой ситуации был Пауль Эрлих. Он ничего не мог знать о молекулярных характеристиках факторов, вызывающих болезни. В его время совершенно точно были известны только “виновники” инфекционных болезней. И Эрлих взялся за бледную спирохету — возбудителя сифилиса, в те времена практически неизлечимого. Оставалось одно — перебирать наугад молекулы с разной структурой в надежде, что какая-то окажется эффективной: гарантированный способ вытащить счастливый лотерейный билет — это купить их все. В его лаборатории стали синтезировать множество различных органических соединений и методично проверять, как они влияют на возбудителя заболевания. Повезло сравнительно быстро: эффективным оказалось соединение с порядковым номером 606. Его назвали сальварсан. Он стал первым эффективным средством против сифилиса. В наше время скрининг, то есть перебор соединений наугад, уже не такой каторжный труд, как было в недалеком прошлом. Современные автоматизированные методы позволяют за сутки протестировать, как воздействуют на данную мишень десятки тысяч соединений. Специальный робот со скоростью пулемета капает тестируемые вещества в сотни лунок планшетов, а автоматический измерительный прибор, ридер, детектирует сигнал (есть/нет взаимодействие с мишенью) и записывает результаты в компьютерные базы данных. Немногие соединения, которые покажут какой-то эффект (их называют “хиты”), отбирают для дальнейших детальных исследований.

Во-первых, автоматизированное тестирование могло дать ложный положительный результат. Во-вторых, будущее лекарство должно иметь целый ряд “дополнительных” свойств: растворяться в воде, проникать, как правило, внутрь живой клетки (где находится большинство мишеней), не быть очень токсичным, не вызывать сильного иммунного ответа… Кроме того, если соединение воздействует на биомолекулу в пробирке, это совсем не значит, что оно так же будет действовать и в живой клетке. На клетках человека, которые выращивают в специальных инкубаторах, можно тестировать некоторые свойства будущих лекарств, например общую токсичность. Но без опытов на целом организме нельзя выяснить, как вещество всасывается в кишечнике, как выводится из организма через почки или разрушается в печени. Все это проверяется сериями опытов на животных. Ведь в конечном итоге лекарство должно лечить организм, а не отдельную клетку.

Даже если терапевтический эффект наблюдается у лабораторных животных, это еще не является гарантией такого же положительного результата для человека. Поэтому абсолютно необходимы клинические испытания. В цивилизованных странах все испытуемые в обязательном порядке должны письменно выразить свое согласие на участие в эксперименте. Согласно принятым на Западе правилам, клинические испытания состоят из трех стадий, причем каждая последующая включает все большее количество пациентов-добровольцев.

В первой фазе удостоверяются в том, что вещество Х не вызывает какой-либо слишком тяжелый побочный эффект. Испытания этой фазы проводятся на здоровых добровольцах, риск которых хорошо оплачивается. На второй стадии оценивается эффективность лекарства: помогает ли оно? Здесь, естественно, нужно привлекать не здоровых, а больных добровольцев с определенным заболеванием. После того как будет клинически доказана существующая эффективность лекарства, начинается третья фаза исследований — подбор дозировки нового лекарства и схемы его применения, а также детальное изучение побочных эффектов. Такие исследования проводятся на больших группах больных и в течение длительного времени. Чем больше пациентов участвует в испытаниях, тем достовернее получаемые выводы.

На каждой стадии создания определенного лекарства отбрасывается значительная доля изучаемых веществ. Большинство “кандидатов”, обнаруженных с помощью скрининга, оказываются непригодными в качестве лекарства по тем или иным причинам. Шанс стать новым лекарством выпадает примерно одному “кандидату” из тысячи. Но предположим, что фармакологической компании все же удалось найти нужное вещество: тяжелые побочные эффекты не обнаружились, и мощная бюрократическая структура дает разрешение на продажу нового лекарственного препарата (в США, например, этим занимается Food and Drug Administration, в Европе — European Medicines Agency). Время пожинать плоды. Разработка лекарства похожа на создание компьютерной программы: сначала дорогая и кропотливая работа, а потом можно тиражировать ценный продукт почти без расходов.

Однако и после выхода лекарства на рынок производитель не может полностью расслабиться: собираются и анализируются сообщения о побочных эффектах, которые возникли при применении лекарства, например, для определенных возрастных групп, для пациентов, страдающих сопутствующими болезнями, и так далее. Какими бы масштабными ни были клинические испытания, что-то всегда остается пропущенным: если отрицательный эффект возникает с частотой один на 5 000, то он, скорее всего, не проявится при испытаниях на 300 пациентах. Например, постепенное накопление сообщений о тяжелых последствиях передозировок некоторых препаратов “от простуды” для детей первых лет жизни привели к тому, что в конце 2007 года некоторые ведущие фармацевтические компании добровольно отозвали с рынка “детские” версии ряда препаратов.

Главная, хотя, к счастью, не всегда единственная, цель, ради которой все фармацевтические компании берутся за разработку того или иного лекарства, — получение прибыли. Безусловно, при выборе мишеней учитывается польза для человечества. И все же разработка нового лекарства — бизнес, поэтому решение принимается на основе тщательных прогнозов, анализа потенциального рынка покупателей. Из-за этого разработчики лекарств часто игнорируют, во-первых, редкие заболевания, во-вторых, те, которые распространены в бедных странах. Например, инфекционные болезни остаются одной из основных причин смерти на Земле: только от малярии умирают больше миллиона человек в год. В то же время у разработчиков лекарств “нарасхват” не самые опасные, но распространенные в богатых странах болезни. В списке мировых лидеров продаж 2006 года 1-е место (более 14 миллиардов долларов) занимает Lipitor — средство для снижения уровня холестерина (безусловно, полезно, но можно просто следить за диетой). На 4-м месте — лекарство от расстройств пищеварения (поноса), на 6-м и 7-м — от ревматоидного артрита, на 13-м — от депрессии. Единственное средство среди 50 лидеров продаж, которое имеет отношение к инфекционным болезням (вакцина против пневмококка), занимает только 46-е место. Другой важный фактор, который определяет решение “браться — не браться” за разработку лекарства, — это наличие хорошо охарактеризованной и “доказанной” мишени: то есть должно быть точно известно, что данный белок, клетка, микроб играют ключевую роль при определенной болезни, и если повлиять на него, это улучшит состояние. Кроме того, мишень должна быть “удобной” для создания препарата. Желательно, чтобы она была легкодоступной для взаимодействий с лекарством и непохожей на другие структуры в организме, которые выполняют полезные функции, иначе лекарство наверняка будет влиять и на них. Но дорога к настоящему открытию невероятно длинна. И пока большинство разработчиков лекарств их “ищут под фонарем” — там, где легче что-то отыскать.

Светлана Филиппова