Когда требуется лекарственное подавление “смертельных сигналов”

Каждый день в организме любого из нас погибает около одного килограмма клеток. Их место занимают новые, вечный круговорот жизни и смерти происходит в теле человека, как и во всей органической природе, но что случается с останками умерших клеток? Разве продукты их разложения не опасны?

В 2002 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали трое ученых из Великобритании и США — Сидней Бреннер, Роберт Хорвитц и Джон Салстон, изучавшие запрограммированную гибель клеток — апоптоз. Почему их работа была оценена столь высокой наградой? И что же за странное явление природы они исследовали?

Листопад клеток

Апоптоз (греч. “листопад”) — это своего рода клеточное самоубийство. В нашем организме ежедневно погибают миллиарды клеток и столько же приходит им на смену. Причем большая часть клеток уходит из жизни просто потому, что “пришло их время”, как и заложено в их генетической программе. Но для некоторых приказ о самоуничтожении приходит извне. Происходит такое в случаях, когда организм “подозревает” клетку в неправильном развитии или признает ее потенциально опасной. “Под нож” пускаются также совсем старые или просто ненужные клетки. Апоптоз является очень важным защитным механизмом у живых существ.

В организме каждого из нас каждый день появляется около 100 000 раковых клеток. Миллионы их погибают с помощью апоптоза, не развившись в опухоль, потому что они своевременно получают сигнал — “приказ” о самоликвидации. Это называется самопрофилактикой онкологических заболеваний. Тем временем в иммунной системе тоже происходит естественный отбор: уничтожению подлежат некоторые специализированные клетки — лимфоциты, которые выросли и прошли “обучение”, но оказались дефектными. Среди них и те, что неспособны отличить врагов от своих, и те, что чересчур агрессивны для организма-хозяина.

Потенциально возможны два варианта клеточной гибели: апоптоз и некроз. Первый наименее травматичен для окружающих тканей. Клетка тихо разрушает сама себя, ссыхается и распадается на небольшие кусочки, покрытые плотной мембраной. Таким образом, здоровые клетки оказываются защищенными от содержимого погибшего собрата.

Останки же поглощаются клетками-уборщиками — фагоцитами. Апоптоз позволяет клетке “уйти достойно”, без вреда для окружающих. При некрозе все происходит наоборот. Под влиянием агрессивных внешних воздействий клетка перестает нормально работать, накапливает жидкость и лопается, выбрасывая вредные вещества прямо на соседей. В результате вокруг участка некроза обязательно вспыхивает пожар воспаления. Одна клетка уносит за собой и другие.

Существуют два основных пути включения механизма самоуничтожения клетки: изнутри и извне. Наш организм похож на тоталитарное государство. Каждый “винтик” этого исполина должен находиться на своем месте и выполнять свою задачу. Любые вольности и отклонения караются. Когда клетка отклоняется от нормы выше допустимых пределов, она получает “приказ умереть”. Никаких судов и адвокатов, вместе с “виновными” уничтожаются и “подозреваемые”. Сигнал приходит в виде особых молекул, которые, соприкасаясь с клеточной оболочкой, запускают необратимый процесс. В качестве сигнала могут выступать разные химические соединения (гормоны, некоторые специальные вещества, выделяемые иммунными клетками, а также газы, ионы) или физические факторы.

Внешний химический сигнал-стимул — это посредник. Внутрь клетки ему проникать необязательно. Достаточно “постучаться” в особую часть клеточной мембраны, которая предназначена для восприятия таких сигналов (эти участки так иногда и называют — “рецепторы смерти”). От мембраны биохимическую эстафету принимают внутренние посредники, которых могут быть десятки. Они несут информацию “исполнительным органам”. Начинается перестройка и подготовка к саморазрушению. Клеточная нить ДНК в ядре расщепляется на отдельные небольшие участки, затем ядро сморщивается и распадается на части. В самой клетке в это время начинается “разборка” содержимого: структурные компоненты дробятся до сложных молекул, а затем и до более простых, которые могут быть с легкостью поглощены фагоцитами-уборщиками. В результате клетка разделяется на маленькие кусочки, окруженные мембраной, называемые апоптотическими тельцами. Однако и в самой клетке есть служба внутренней безопасности. Например, особый белок p53 “отслеживает” своевременность деления и разные генетические неполадки. В случае необходимости этот белок способен самостоятельно запускать программу по уничтожению.

Биологически все эти строгости оправданы. Ведь гораздо проще вовремя устранить одну “неправильную” клетку, чем потом бороться со всем ее потомством.

Бывает, что механизм точечного уничтожения нарушается. Такое случается при поражениях вирусами и в опухолевых клетках. Они просто “забывают”, что рассчитаны на определенное число делений. Даже переставая выполнять свою биологическую роль и получая смертельный приказ, они продолжают делиться бесконтрольно, создавая множество таких же измененных клонов. Часто причиной такого поведения становится мутация того самого белка р53.

Колония бессмертных клеток (например, злокачественная опухоль) может погубить весь организм. Основная часть лечения онкологических заболеваний сводится к усилению апоптоза в опухоли. Однако почти всегда это сопровождается также увеличением частоты клеточной гибели и в здоровых, интенсивно делящихся тканях. В такой ситуации невозможен “снайперский отстрел” раковых клеток, под “массированный огонь” попадают и невиновные, и виноватые. Поэтому люди плохо переносят лучевую и химиотерапию — страдает иммунитет, выпадают волосы, хуже заживают самые обычные царапины.

К сожалению, каждый защитный механизм может давать сбои. Если апоптоз выходит из-под контроля, начинается массовая гибель клеток. В таких случаях на “сигнал-приговор”, посланный одной клетке, может ответить целая группа. Получается, что вместо защиты организму наносится дополнительное повреждение. Так увеличивается поражение органов при инфаркте, инсульте, септическом шоке и т. д.

Есть и другие случаи, когда апоптоз играет роковую роль. Трансплантация органов для многих единственная надежда на возможность нормальной жизни. Но когда длительное ожидание, подбор донора и сама операция уже позади, начинается самое страшное. Организм не признает “чужого” и пытается запустить апоптоз в пересаженном органе. В этом случае требуется лекарственное подавление “смертельных сигналов”.

Кроме того, именно этот “листопад” — один из основных виновников старости. По существу, старение организма начинается с клеток, которые перестают выполнять свои задачи и затем погибают с помощью апоптоза. С возрастом клеток умирает больше, чем появляется новых. Например, нервные клетки вообще не способны делиться, и поэтому их становится меньше с каждым годом. Теоретически: если приостановить апоптоз, то можно любого сделать долгожителем. И это даже удалось сделать в эксперименте! Правда, с червями. Были выделены и заблокированы гены, отвечающие за апоптоз, и продолжительность жизни экспериментальных червей увеличилась в несколько раз.

Научившись управлять апоптозом, человечество получило бы реальный шанс полностью решить множество проблем. Но пока мы, увы, лишь приоткрываем завесы его тайн. На сегодняшний день наиболее перспективен поиск средств, усиливающих апоптоз, — для лечения онкологических и других заболеваний, от которых погибают миллионы людей. Когда ученые смогут прицельно подавлять механизм клеточной гибели, можно будет предотвратить отторжение после трансплантации. А может, получится создать тот самый эликсир вечной молодости, поиски которого испокон веков вдохновляют человечество?

Кстати

Даже в утробе матери, когда все клетки молоды и здоровы, без апоптоза не обойтись. Так, размер и конфигурация органов на самых ранних этапах развития регулируются именно с его помощью. Например, разделение пальцев у эмбриона требует гибели клеток, которые изначально находятся между пальцами.